天康元年（566年），陈文帝病重，尚书仆射到仲举、五兵尚书孔奂与安成王陈顼、吏部尚书袁枢、中书舍人刘师知入宫侍奉医药。当时太子陈伯宗年幼柔弱，陈文帝吴太伯周公同年五月，拜任陈顼为司徒，进号骠骑大将军，总领尚书职，都督中外诸军事，给予班剑三十人。

陈顼的权势在陈文帝死后一步步增大。当时刘师知为中书舍人，与陈顼、尚书仆射到仲举同受陈文帝遗诏辅政。刘师知、到仲举在宫内参决朝政，陈顼与左右三百人入居尚书省。

刘师知感到陈顼的地位和权势逐渐加大，心里十分忌惮，与尚书左丞王暹等谋划将陈顼调出京城。多位朝臣十分犹豫，都不敢首先提及此事。东宫通事舍人殷不佞矫诏调令陈顼去东府经理州务。陈顼将要出京，中记室毛喜曹爽

陈顼派遣毛喜就刘师知密谋将他调出京师之事与领军将军吴明彻召公刘师知毛喜又去见皇帝陈伯宗陈文帝的宠臣右卫将军韩子高到仲举被罢官归乡后，心中十分不安。韩子高也日益感到不安，请求出京去衡、广诸镇统兵。上虞令陆昉及韩子高的军主告发他们谋反，陈顼在尚书省，召文武大臣在一起议立皇太子。第二天，到仲举、韩子高入尚书省，一到尚书省就被拘押，一起押送给廷尉。皇帝下诏于狱中赐死。

光大二年（568年）正月，因为侄子陈伯宗年幼，陈顼进一步攫取朝政权力。加封太傅，兼司徒。而且给予特别礼遇，可不解剑不脱履上殿，增加邑户连同旧邑共三千户。七月，陈伯宗封皇弟伯智为永阳王，伯谋为桂阳王。

光大二年（568年）十一月二十三日，陈顼以陈伯宗个性太软弱，难以担当大任为由发动政变，用太皇太后章要儿（陈顼叔陈武帝陈霸先的皇后）的名义下诏废黜陈伯宗，降封为临海王，而后自立为帝，改年号为太建。又下令，废黜陈伯茂为温麻侯，安置在别馆，陈顼派人在路上拦截，在车内杀害了他。武帝陈霸先的近亲宗室据记载仅有第六子陈昌，兄陈道谈与两个侄子陈蒨、陈顼。武帝在位时，陈昌、陈顼被扣押在关中，在国内的皇位继承人竟然只有陈蒨一人。文帝陈蒨在位时，诸子年幼，所能依靠的宗室也只有陈顼一人。宗室成员的稀少这一客观条件无形中抬高了宗室成员的地位，陈蒨、陈顼兄弟二人能先后在不符合法理的情况下即位，都得益于这一客观条件。改尊太皇太后章要儿为皇太后，立妃柳敬言为皇后，世子陈叔宝为皇太子。封皇子陈叔陵为始兴王，以尚书仆射沈钦为左仆射，度支尚书王劢为右仆射。封皇子陈叔英为豫章王、陈叔坚为长沙王。

太建二年（570年）正月，以征西大将军、开府仪同三司、郢州刺史黄法抃为中权大将军。三月，皇太后章氏崩；四月，被废为临海王的陈伯宗去世，年仅十九岁。

太建四年（572年）正月，陈宣帝以云麾将军、江州刺史、始兴王陈叔陵为湘州刺史，进号平南将军；东中郎将、吴郡太守、长沙王陈叔坚为宣毅将军、江州刺史；尚书仆射、领大著作徐陵为尚书左仆射；中书监王劢为尚书右仆射。二月，封皇子陈叔卿为建安王。

太建五年（573年）三月，陈宣帝计划讨伐北齐。众大臣对此意见不一，只有吴明彻坚决支持。时陈宣帝意已决，又让大臣们推选主帅。多数大臣认为中权将军淳于量位高权重，应为主帅。但尚书左仆射徐陵却认为：“吴明彻的家乡在淮左，知道当地的风俗；而统军、谋略的才能，当今也没有超过他的人。”都官尚书裴忌也同意以吴明彻为帅。陈宣帝即命吴明彻都督征讨诸军事，并诏加侍中、赐女乐一部，与裴忌领兵十万北击北齐。吴明彻攻秦郡（治今南京六合），都督黄法氍攻历阳（今安徽和县）。四月，黄法氍部将复广达于大岘（今安徽含山东北）击破北齐军，吴明彻部将程文季率敢死队，拔掉州前水障木栅，进围秦州。北齐遣军援救历阳，为黄法氍所败，又以尉破胡、长孙洪略援救秦州。吴明彻使猛将萧摩诃击斩北齐军前队善射者西域胡及大力者10余人，北齐军大败，斩获不可胜计，尉破胡逃走，长孙洪略战死。北齐使王琳赴寿阳（今安徽寿县）召兴，以抵抗陈朝。五月，黄法氍攻克历阳，尽杀守城士兵后进军合肥，合肥望旗请降。秦州也投降了。因为秦郡是吴明彻的故乡，所以宣帝下令让他拜祠上坟，诏令准备牛、羊、猪三牲，下令拜祠上坟，文武羽仪很盛大，乡里都以此为荣。陈宣帝诏令派谒者萧淳风，去寿阳册封吴明彻，在城南设坛，二十万将士列旗击鼓操戈披甲，吴明彻登坛接受册封，礼仪完毕后退下，将士们无不欢呼雀跃。

太建九年（577年）十月，陈宣帝听闻北周灭北齐，即乘机争夺淮北地区，于是诏令吴明彻进军北伐，命令他的大儿子戎昭将军、员外散骑侍郎吴惠觉兼理州中事务。吴明彻的部队抵达吕梁，北周的徐州总管梁士彦率军抵抗交战，不久吴明彻走投无路，于是被擒。不久因为忧愤加重病情，死于长安，时年六十七岁。

太建十四年正月初五日（582年2月12日），陈顼病重。太子陈叔宝与始兴王陈叔陵、长沙王陈叔坚一并在宣帝身边侍疾。始兴王陈叔陵暗地里怀有异志，命掌管煎药的官吏磨刀准备刺杀陈叔宝。正月初十日（2月17日），陈顼在宣福殿去世，终年五十三岁，遗诏让皇太子陈叔宝继位。

太建十四年（582年）二月十七日，上谥号为孝宣皇帝，庙号高宗。二月十九日，安葬于显宁陵（在今江苏省南京市郊区）。

安成王陈顼独揽大权后，开始了进一步打击异己的行动。首先是铲除朝中反对其的文帝旧臣和反叛势力。子高是文帝最信任的军事将领，“文帝甚宠爱之，未尝离于左右”。陈顼掌权后，韩子高因“兵权过重，深不自安，好参访台阁，又求出为衡、广诸镇”，但不为陈顼允许。韩子高于是与到仲举及到仲举之子到郁密谋造反，始兴王陈伯茂也秘密参与。

光大元年（567年） ，韩子高、到仲举、到郁被人告发而全部被下狱赐死。沈皇后在陈顼掌权后才意识到大权旁落，与始兴王陈伯茂秘密策划建安人张安国造反，希望以此夺权。但被陈顼发觉，张安国被诛杀。

华皎与文帝早在侯景之乱时就私交甚好，文帝时期华皎担任湘州刺史、都督湘巴等四州诸军事，成为镇守长江中游的重要将领。“韩子高诛后，皎内不自安，缮甲聚徒，厚礼所部守宰。”

光大元年（567年） ，华皎联络北周与傀儡政权后梁的军队起兵造反，被大将吴明彻、淳于量等镇压，华皎只得孤身逃往江陵，所部大多被诛杀。

陈顼在位期间，兴修水利，开垦荒地，鼓励农民生产，社会经济得到了一定的恢复与发展。

陈宣帝继位后，北周遣使聘陈，约陈共伐齐。

太建五年（573年），派大将吴明彻乘北齐大乱之机北伐，攻占了吕梁（今江苏徐州附近）和寿阳，一度占有淮、泗之地。这时候，北齐衰乱已极，倘若陈军能够乘势前进，可能消灭北齐。可是陈宣帝的进图淮南，其目的还在于划淮而守，苟安江南，因此停兵淮南，坐失灭齐的良机。北周灭齐后，陈宣帝却想争夺徐、兖，出兵北伐。

太建十年（578年）吴明彻进攻彭城被周军击败。此后北周就把兵锋指向了淮南，到翌年冬，江北、淮南尽被北周夺走，陈氏的江东政权摇摇欲坠了。

周武帝灭佛使中原大德名僧纷纷南渡，如僧靖嵩“遂与同学法贵、灵偘等三百余僧，自北徂南，达于江左”。由于当时佛教已深入民间，大规模灭佛必然引起民情恐慌、社会震荡。故陈宣帝反其道而崇佛，以达到收揽人心、争取舆论之目的。对来投众僧，“陈宣帝远揖德音，承风迎引，令侍中袁宪至京口城礼接登岸。……所司供给，务令周治”。佛教至陈时已成了维系社会安定的重要道德支柱。在陈宣帝看来，”如来付嘱必俟仁王，般若兴隆期于圣运。弟子纂承洪绪思弘大业，愿此法门遍诸幽显。”他还礼敬慧思、智顗等高僧，为天台宗的成立创造了条件。

陈顼在担任直阁将军、中书侍郎时，有马军统领李总与陈顼为旧交，常常一道游玩共处。陈顼曾在夜里喝醉了酒，未灭灯而入睡，李总正好出去了，不一会回来，便见到陈顼之身体乃是一条大龙，李总当下惊恐无比，拔腿就跑，躲到别屋去了。

陈文帝陈蒨在病重时，太子陈伯宗吴太伯虽然陈顼表面上推辞了陈文帝的要求，但是在陈文帝死后却篡夺了皇位。

七子，八子，十子早卒无名。

陈宣帝显宁陵位于今南京市西善桥油坊村罐子山北麓。显宁陵依山建筑，先凿墓室，后堆土成冢。显宁陵地宫由墓室、墓道、封门墙、甬道、墓门、排水沟构成。花纹砖砌成的墓室长10米，宽6．7米，高6．7米。墓室呈椭圆穹窿顶建筑结构。墓室和甬道相连，甬道顶部是用砖砌成的券形。甬道中有两道石门，甬道的终点用砖砌成了一道封门墙。封门墙外是用条砖砌成的长37．5米的墓道。显宁陵地上建筑仅存一座封土堆，高10米，周长141米。陵前神道石刻已经无存。陵中出土有陶俑、青瓷小碗、鎏金铜泡。其中有一件陶女俑，白衣施彩，头梳双髻，身穿宽袖对襟长袍。

2020年电视剧《替嫁医女》：郑国霖饰演陈顼。