同治元年（1862），李鸿章率淮军前往上海，向曾国藩索要了程学启。三月，抵上海，程学启建立开字营，有一千人，是淮军的最厉害的劲旅。程学启击败突然而至的敌军于虹桥。次日，又一次击退敌军，追至七里堡，大破敌军，和诸军攻克南镇桥。五月，跟随李鸿章救援松江，驻军于泗泾，听王陈炳文进攻上海，程学启被围，全力防御，毙敌无数，死战不退。程学启与诸军夹攻太平军，敌军大溃。松江之围被解，擢副将，赐号勃勇巴图鲁。败敌于青浦东北，收复青浦。八月，慕王谭绍光由苏州进犯，程学启败之于七宝镇，进战北新泾，平其堡垒数十座，以总兵记名。

九月，谭绍光再次大举进攻上海，围水陆各营于四江口，程学启会同诸军进攻，敌军扼守桥梁布阵。程学启陷于阵中，截断敌军，胸受炮伤，仍然坚持战斗，敌军退却，未渡河的都被歼灭。三路围击，歼灭落水者数万人，尽毁贼营，以总兵记名加提督衔，授江西南赣镇总兵。自虹桥、泗泾、四江口三捷，程学启皆以寡敌众，增军至三千人。

同治二年（1863），进攻苏州，程学启和李鸿章之弟李鹤章及英将戈登攻克太仓，歼灭诈降的会王蔡元隆。李鸿章令程学启总统诸军，程学启说：“昆山三面阻水，一面陆路达苏州，先断其陆，乃可克。”于是与郭松林击破苏州援军于正仪镇，攻克昆山，以提督记名，予一品封典。程学启连拔花泾、同里，克吴江。太平军凭太湖结寨，程学启扼守飞虹桥，歼灭徐尚友，乘胜击破湖中的敌军，平定洞庭东山诸垒。

7月，直抵苏州娄门外永定桥驻军。苏州城大，四面阻水，宝带桥为太湖锁钥，太平军死力争夺，程学启合水陆军大破之，平其堡垒，亲督大军扼守。李秀成自江宁率众救援，大战数日，被击退。城中敌军数万人再次来争，也被击退。程学启进破五龙桥，留营驻守，分兵破嘉兴、湖州的援军于百龙桥、八坼，追至平望。

10月，李秀成和李侍贤驻守无锡以为援军，为刘铭传、李鹤章所牵制，程学启督战益急，连破敌军于蠡口、黄埭，攻破浒墅关及十里亭、虎丘，合围了苏州。敌军自盘门至娄门，连绵堡垒十余里，号称“长城”，也被攻破。李秀成知不可为，天京告急，于是将苏州托付给谭绍光，自己率军回师救援天京。

太平天国纳王郜永宽与清朝副将郑国魁是旧时好友，双方秘密通和言好，程学启与郑国魁及戈登孤舟见郜永宽于洋澄湖，以斩谭绍光为信。李秀成出走三天后，谭绍光召集大家议事，郜永宽在会上杀了谭绍光，开齐门而降。次日，程学启入城，主要投降将领有纳王郜永宽、比王伍贵文、康王汪安均、宁王周文佳、天将范启发、张大洲、汪怀武、汪有为，双方歃血为盟，但没有剃发，并讨要总兵、副将的官职，要求安置其众为二十营，划半城屯兵。程学启假装答应，密请李鸿章诛杀。李鸿章认为杀降不祥，且坚固其他敌军负隅顽抗的决心，踌躇未决。程学启说：“今贼众尚不下二十万，多吾军数倍，徒以战败畏死乞降，心故未服。分城而处，变在肘腋，何以善其后？”于是李鸿章同意了。次日，太平军降将出城拜谒李鸿章，留宴军中。酒席中途，健卒百余人挺矛而入，刺死八人。程学启严阵入城，以郜永宽等人的人头示众说：“八人反复无常，已伏诛矣！”降军惊扰，杀其悍者数百人，遣散其他人，苏州平定，授一品封典骑尉世职，赏黄马褂。乘胜和李朝斌水师攻克平望，收复嘉善。

同治三年（1864）春，进攻嘉兴，直至城下，破西门、北门七个堡垒，分兵攻克秋泾、吴泾、合欢桥诸堡垒。击退盛泽、新塍的援军，皆击走之，围攻满月，毁坏敌军炮台二十余座。程学启利用地雷炸裂城池百丈，挥军肉搏而登城，突然被洋枪击中头部左太阳穴偏后，立时晕倒，部将刘士奇跟随，于是攻克嘉兴。程学启被抬回大营，再转送苏州医治，虽有起色，终因脑浆崩流，3月10日伤重不治而卒。

李鸿章上疏陈述程学启在两年之间，收复江、浙名城十多座，攻克苏州为东南第一战功。优诏赐恤，称其谋勇兼优，赠太子太保，特遣官员赐祭一坛，安庆、苏州、嘉兴建立专祠，谥忠烈，赐予骑都尉兼云骑尉世职，又加恩赐予三等轻车都尉世职，并为三等男爵。

程学启戎马一生，打败太平军长达数十次，在攻打苏州的时候，因为“苏州杀降”事件，遭人唾骂，可是不可否认的是，攻破苏州标志着太平天国在苏南根据地的覆灭，为清廷剿灭太平天国提供了有利的条件，程学启的功劳是最大的（梁启超曾评论说“程学启之功最伟”）。

程学启用他的勇猛剽悍、鏖战江南、会攻青浦、苏州杀降、命丧嘉兴等一系列的杰作，成就了淮军之所以能真正成为晚清王朝不可或缺的一支军事力量，更是李鸿章真正成为淮军统帅的近半文治武功。可以这么说，没有程学启的勇猛剽悍、鏖战江南、会攻青浦、苏州杀降、命丧嘉兴等一系列的杰作，李鸿章领导的淮军能否有后来几乎取代湘军的地位都很难说。

据史载：程学启其人身材五短，相貌却似一文弱书生。一眼望去，无人能观其有剽悍戾凌之气。他作为淮军大将，于淮军初建之期，襄赞颇功。李鸿章初不熟兵事，为东下上海而问方略，程学启说：“下游河梁众，得一河即一屯，得一桥即一将，复何患哉！”李鸿章闻此言，“不复忧也”。其后，李鸿章对其更是依若长城。可以说，李鸿章之所以能守住上海，迭克江南数名城，进而创立前半生的伟赫功名，这是与程学启的谋勇精勤是分不开的。东下初战，虹桥、泗泾、四江口三捷，程学启皆能以寡击众，以少胜多。淮军众将问其所学兵法，程学启笑而答道：“事至即法，无古今，在相地势、得士卒心耳！”此等语却是和岳武穆的“用兵之妙，存乎一心”暗合。程学启初始是和湘军众将士一样，对于西人的洋枪利器持怀疑和抗拒态度的。同治元年(1862年)冬，李鸿章还责怪程学启和郭松林二人“坚鄙自是，不肯求教。”但是经过一段时间的战斗历练，程学启领略到洋枪洋炮的威力后，幡然醒悟，他对李鸿章说：“外夷轻视中国，必须练兵自强，取彼之长，去吾之短”。他不仅很快的练成一支洋枪队(每营洋枪在三百支左右，火力远超以大刀长矛为主的湘军之上。)，还于第二年建立了开花炮队。开字营成为了淮军中最先完成装备更新的劲旅之一。他还开西人操练之风气，所部将士皆“习夷操、习英法二国号令。”使得开字营在江南诸次城市攻坚战中战无不克、所向披靡。同时，他还“颇思东南大靖即以所部平捻、制外夷，成不世之烈”。以至于其死三十年后，中日甲午战争之中，淮军诸将战而失利。李鸿章“闻鼙鼓而思大将”，不禁叹道：“程方中若在，何忧劲敌为！”曾国藩曾经问孙云锦：“吾弟辄道学启才，请告。”孙对曰：“学启爱将如命，挥金如土，杀人如草。”曾国藩捻髯大惊：“此名将也！”曾国藩在回复广东巡抚晏瑞书函时，也没忘特意加上“程镇进剿苏州，吴(浙江)事渐有起色”的话。同治二年五月初八，曾国藩回复左宗棠一函，特意赞扬了程学启，说“近年所见诸将，唯程学启谋勇俱优，去年拨赴上海时，舍沅弟(曾国荃)坚不肯放，兄弟力争数日，强之东行。厥后程镇屡立奇功，舍弟虽深幸少荃(李鸿章)振起一隅，有益全局，而亦未尝不私怨阿兄，坐令彼得一人而强，此失一人而弱”。此等言虽有溢美之处，但是程学启的谋勇兼备，曾国藩兄弟和李鸿章等都是有目共睹的。

程学启起于贫家，年少无赖，常思建立功名。一旦兵戈而动，程学启便趁隙而起，拿着个人的头颅做赌本，倚仗自身的才能来博取后世的荣华富贵。此人有胆有识、勇略过人，竟能受到两大敌对阵营的主将的同时赏识。然而，作为一个始终幻想着荣华富贵的人，投入太平军八年，只因不是两广老兄弟，虽屡立战功，竟只做到“天豫”一级，自觉功高赏薄，不甘于久居人下。清廷的招降对其而言如同新的出路，以所谓的“良臣择主而事”的心态必然是顺理成章的。此人行事但求达到目的，采用什么手段则是不需要过多顾及的。如郭松林原为湘军悍将，勇贯诸营，诸将多忌刻之。淮军初建，单身和程学启一同转隶，二人同为李鸿章所深依，难分伯仲。李鸿章使郭松林辅佐其弟李鹤章为将，李鹤章对郭是言听计从，任其所为。然程郭二人宿有嫌，且多嫉忌。程学启即书信于曾国荃，言郭松林于军中拥妾作乐、挪用军饷、诸事欺压统领李鹤章之事。以致曾国荃写信于李鸿章，要李鸿章对郭松林加以惩处，以儆效尤。虽赖李鸿章、李鹤章兄弟一力担保郭松林绝无此事，但郭松林闻得此毁，愤而咳血。自此，程学启独为淮军中魁楚，郭松林莫能与之争也。

再如苏州杀降之事。此前淮军攻打南汇、常熟等地，得力处正在招降。程学启能以自身经历晓以利害，对于多数同为皖人的太平军将领是很有诱惑力的。太平军守城将领吴建瀛、骆国忠等皆“退出城池，谨受约束”，李鸿章允许此等降将保留部分军队，纳入淮军建制，随淮军攻战。淮军是很有善待降将的口碑，这无疑是苏州八将愿意投降的主要原因。况且，清廷已发布明谕，“刊刻誊黄，遍行晓喻”军中及“贼区”：“果能于城池未下之先诚心归顺者，无论其从贼之久暂，均一律准其投诚。将军械、马匹呈缴后，该大臣等酌留所部，令其随同剿贼。倘有不愿随营，即饬地方官递送回籍，或妥为安插，毋令失所。携带资财，不准兵勇抢夺；如兵勇利其资财、私行杀害，即按军法从事。本管官不行查办，一经发觉，即着该大臣等从严参办。”又有洋人戈登作保，程学启也曾折箭誓不杀。然则终是背誓杀降了，其中必然是有蹊跷的。谈判初始，降将所提之“留半城屯其馀众”、“编定廿营照给饷”和“奏保总兵、副将官职，指明何省何任”款项太过苛刻，湘淮军中诸将大都为记名官职，实缺甚少。降人索要各地实缺，不要说李鸿章，即使是军机处也是无法办到的。郜永宽等人又以戈登居间作保，他们可以“挟洋自重”(对于洋人，李、程一贯是利而用之的。况且这些洋人也是逐利而为，原常胜军统领美国人白奇文只因闹饷，转而带领一干外国雇佣军帮助昔日的对手太平军与清军作战)。原拟清方条件中有献李秀成首级之款项，郜永宽等深受李秀成厚恩，不忍下手，转而请献谭绍光首级为质，程学启已是怀疑此等降人诚意。彼时城中尚有太平军四万之众，而淮军攻城部队只有一万三千余人，若不能答应条件，实难攻克。只为迅速克城，程学启欺骗了郜永宽等降人以及戈登这个保人(甚至是引线人淮军副将郑国魁都蒙在鼓里)，一概应承。随后向李鸿章汇报既成事实，并告知事成后杀降的“方略”。李鸿章“踟躇三昼夜，不能决”，程学启可没心思看他“踟躇”，陈明厉害，并以去职要挟李鸿章。遂使李鸿章下了杀降的决心，而程则亲自动手。事后，程竟有“杀降负盟，为国无私，此心可质鬼神”的狡辩之语。苏州降将虽亦有取死之处，然程学启敢于如此，这和他具有“但求成功、不择手段”、“小人无忌惮”的狠忍好杀之心有关。

《清史稿·卷四百十六·列传二百三》

侄子：程建勋，因程学启在降清时妻子被杀，被程学启收为嗣子，袭爵。

《清史稿》：李鸿章创立淮军，一时人材蔚起，程学启实为之魁，功成身殒，开军遂微。铭军最称劲旅，树军、盛军、鼎军亦各骖靳。粤寇平而捻匪炽，曾国藩欲全湘军末路，主专用淮军，平捻多赖其力。其后北洋筹防，全倚淮军，而以盛军为之中坚。刘铭传才气无双，不居人下，故易退难进。守台治台，自有建树。二张、二周，治军皆有家法。潘鼎新防边失律，不保令名。吴长庆战绩虽亚诸人，朝鲜定乱，能弭大变。及甲午边衅起，宿将凋零，卫汝贵、叶志超等庸才偾事，为全军之玷。后起仅一聂士成，庚子殉难，淮军遂熸。四十年中，盛衰得失，於此见焉。

曾国藩：江南人誉张国梁不去口，汝好为之，亦一国梁也！

梁启超：智勇绝伦。