1871年，副岛种臣向民部大辅大木乔任提出《废止贩卖人口建白书》，制定了禁止日本人口买卖的法律。当时正值美国西部大开发（美国西进运动），外国船运送中国苦力去美国，时时要在日本停靠，1872年6月，秘鲁船“玛利亚·路斯”号遇台风在横滨靠港，船主待苦力如同奴隶，发生苦力控告船主，要求人身解放事件，副岛秉持正义的国际人道主义，坚持自主审判，作出奴隶买卖违反人道的判决，解救了231个被卖为奴隶的中国劳工。1873年2月秘鲁海军部长访问日本，就玛利亚·路斯号事件要求日本政府道歉和赔偿，两国之间达成解决纷争的仲裁协议，由第三国的俄罗斯帝国进行国际仲裁裁判。俄国沙皇亚历山大二世在圣彼得堡举行国际裁判，日方代表、全权公使榎本武扬出席。1875年6月，法庭作出“日本的措置是妥当的，没有违反一般国际法和条约”的裁决，驳回了秘鲁的诉讼。

副岛种臣和俄国交涉库页岛的归属问题。库页岛靠近黑龙江口，本为中国领土。1689年签订的《中俄尼布楚条约》也确认库岛为中国领土。18世纪，日俄两国先后向该岛的南部和北部殖民。19世纪50年代初，沙俄不顾尼布楚条约的规定，悍然宣布将库页岛划入俄国版图。1860年，沙俄强迫中国签订中俄北京条约，从中国抢去了包括库页岛在内的乌苏里江以东大片土地。此后，沙俄从库页岛北部南下，加强了对日本在库页岛殖民地的压力。函馆战争结束后不久，明治政府在1869年7月8日设开拓使。8月15日把虾夷地改称北海道，而把过去称为虾夷地的库页岛改称桦太，都置于开拓使管辖下，但没有制定统治库页岛的一贯政策。这时沙俄军队大举南下，压迫日本人的渔业经营。1870年2月在函泊逮捕监禁日本官吏，1873年4月在久春古丹抢劫日本人商店，闯入日本官吏住宅。从幕末开国以来到19世纪70年代初，曾几次交涉划定所谓库页岛的日俄国界，但都没有结果。日本视为阻止沙俄南下前哨的英、美，看透日本绝无能力对抗沙俄，经营库页岛，所以两国公使劝告日本放弃库页岛，集中力量确保北海道。库页岛归属在日本政府内部引发纷争，存在两种意见。副岛种臣主张占据整个库页岛或库页岛划分为南北两部分，两国居民隔离居住，而黑田清隆则采纳英美建议，主张“库页岛相隔太远，宜早放弃，应倾注全力开拓北海道”。这时“征韩论”已成为日本外交斗争的焦点，留守政府中的大部分人想集中力量侵略朝鲜，主张把库页岛让给俄国，换取俄国保持中立的态度，不干涉日本对朝鲜的侵略政策。后来副岛种臣随着征韩论失败而下野，黑田清隆的“桦太放弃论”占据优势。1874年，日本派遣榎本武扬为驻俄特命全权公使，前往圣彼得堡办理交涉，1875年5月7日，日本与沙俄签订《桦太千岛交换条约》，这个条约规定：第一，今后整个库页岛皆属俄国，以宗谷海峡为两国国界；第二，沙俄所领千岛群岛即从占守岛到得抚岛的18个岛屿让给日本，以堪察加地方的洛帕特卡角和占守岛之间的海峡为两国国界。自1875年条约签订以后，日本一直领有干岛群岛，直到第二次世界大战末期。

明治6年（1873年）2月，副岛种臣以外务大臣兼特命全权大使的身份至北京，与清政府交涉处理琉球船民在台湾被杀事件（牡丹社事件，日称“宫古岛民民台湾遭难事件”），并祝贺同治帝大婚和交换《中日修好条规》（日文“日清修好条规”，1871年由李鸿章与伊达宗城签署）的批准书，在谒见大清皇帝，奉呈国书时，他拒不依惯例行跪拜礼，仅以三鞠躬见清帝，以副岛国权外交获得高知名度。在中国时，副岛种臣和清朝高官进行诗文唱和，得到高度的评价。

琉球的船民被台湾高山族人民误杀，纯属中国与琉球之间的问题，与日无关。但日乘机插手，准备借所谓属于日本的琉球人被杀而侵略台湾。日政府为防止欧美国家的干涉和清政府的抗议，在侵台前策划了一系列外交阴谋。首先是强改琉球国王为琉球藩王，叙列华族，其对外事务由日外务省处理；其次，以日政府同意继承琉美条约为条件，争取美国承认琉球是日本领土；第三，利用外务卿副岛种臣来华互换《中日修好条规》机会，试探清政府对台湾和朝鲜的态度。副岛种臣以琉球为日本属地自居，质问清朝总理各国事务衙门为什么不惩办杀人凶手，清朝官员指出这是中国与琉球双方的问题，“我······自有措置，何预贵国事，而烦为过问？”又说：“杀人者皆属‘生蕃’，故且置之化外，未便穷治。日本之‘虾夷’，美国之‘红蕃’，皆不服王化，此亦万国之所有”。副岛种臣见讹诈不成，便抓住“化外”一词为话柄，断章取义，成为日后西乡从道出兵台湾的依据。1874年日本侵略台湾事件，李鸿章与大久保利通签署《中日北京专条》，以中国赔偿50万两白银，日军撤出台湾了事。

归国后，与西乡隆盛、板垣退助、后藤象二郎、江藤新平等留守政府的首脑提倡“征韩论”，主张以武力迫使朝鲜王朝开国。明治维新前，幕府不能直接向朝鲜派遣使者，贸易限于日本设在釜山的倭馆。明治维新后，日本想打破这个惯列，一再派官员去朝鲜交涉。但朝鲜政府都拒绝受理。于是日本就派军舰去釜山调查登陆地点，并决定自由贸易往还。朝鲜在倭馆门前贴出布告，严禁日人搞走私贸易。日本以“侮日”、“无礼”为口实，掀起叫嚣侵朝的浪潮。副岛种臣回国向政府报告了清朝申明不干涉朝鲜内政的情况。西乡决定暂缓侵台，先侵朝鲜，板垣退助等参议也支持西乡的意见。

岩仓使节团归朝后，岩仓具视、大久保利通、木户孝允等强烈反对此论，主张积极改革内政，发展生产，反对立即侵朝，是为“缓征”，双方爆发激烈论争，在“内治优先派”的操纵下，明治6年10月23日的阁议，明治天皇采纳了岩仓、大久保的意见，否决“征韩论”，西乡、副岛、板垣、后藤、江藤五参议集体辞职下野，600多名军人和官僚退职，“征韩派”被清洗出政府，“内治优先派”掌握了主导权，史称“明治六年政变”。

明治7年（1874年）1月12日，副岛种臣与板垣退助在幸福安全社的基础上结成日本第一个政党——“爱国公党”，以“天赋人权论”为指导思想，主张保护基本人权和设立民选议院，同年1月17日，副岛种臣、板垣退助、后藤象二郎、江藤新平等联名向政府递交《民选议院设立建白书》，猛烈抨击了“有司专制”，指出“方今政权之归所，上不在帝室，下不在人民，而独归有司”，极力主张开设民选议院，给国民以选举权。反映了豪农豪商和不当权的士族的参政要求。《建白书》虽遭到政府拒绝，但引发了一场围绕民选议院设立时机是否成熟的激烈争论，论争促使民主思潮迅速扩展。

副岛种臣虽是日本自由民权思想的首倡者，但其本人未参加自由民权运动。后来由其三个儿子一年内相继死去，心灰意冷之余，遂将东京霞关的住宅以1.5万元的低价卖给有栖川宫炽仁亲王，1876至1878年间在中国南北各地漫游，号称“中国通”。当时日本正发生西南战争，归国后听说西乡隆盛对他的遗嘱：“慎而勿死”。

明治12年（1879年）4月，副岛种臣任宫内省御用挂兼一等侍讲，和元田永孚一起为明治天皇讲授《大学》、《中庸》等儒家典籍。明治14年（1881年）10月，大隈重信一派被清洗出政府（明治十四年政变），虽岩仓具视再次邀请他到政府任职，但还是被拒绝了。他提出《政府改造意见书》，遭到政府主流萨长一派的井上馨的攻击。明治17年（1884年）7月华族令颁布实施，副岛种臣以维新之功勋叙爵伯爵。但他却反对把人分成等级的《华族令》，支持东洋社会党，主张以道德调和贫富。

1886年（明治19年）2月5日任宫中顾问官。1888年（明治21年）4月30日——1891年（明治24年）9月10日任枢密顾问官，1891年（明治24年）9月10日——1892年（明治25年）3月11日枢密院副议长。1892年（明治25年）3月11日——1892年（明治25年）6月8日任第一次松方正义内阁内务大臣。1892年（明治25年）6月8日——1905年（明治38年）1月31日任枢密顾问官。

1892年2月第1次松方内阁时发生了政府干涉选举事件，内务省和地方官僚在第2回众议院议员总选举中动用行政权和警察权对选举施加干涉，支持政府系候选人，打压民党，激起在野党强烈反弹，并爆发流血冲突。干涉选举事件引发政府与在野党的尖锐对立。副岛种臣继干涉选举的品川弥二郎之后任内务大臣，但在帝国议会上，面对乱哄哄争吵不绝的会场，这位内务大臣在答辩时只讲了一句话“维戎维狄”（意思是野蛮人）便走下了讲台，全场愕然。

针对这一事件，副岛种臣进行大幅人事整肃，自内务次官白根专一以下的大批内务省干部和地方知事被解职，试图以此打开政治僵局，缓和事态。此后，在白根专一支持下，安场保和、船越卫等地方官策动了“打到副岛”的运动。副岛种臣在内相的位子上呆了3个月就被迫辞职了，做诗云：“学涉古今才未真，粗豪为性德为邻，只有圣恩如天大，为客独立不羁民”。这是他在政坛上最后一次闪光。

此后他继续充任枢密顾问，是中日甲午战争和日俄战争的积极鼓吹者，担任东邦协会的会头，并沉潜于汉诗和书法之中，他的诗作，被人称为有汉魏之风，与文坛上以清婉见称者划一界限。他的书法也为日本人所喜爱。所作后由嗣子副岛道正编为《沧海全集》6卷出版。

1905年（明治38年）1月31日，副岛种臣因脑出血死于东京家中，时78岁，天皇追授勋一等旭日桐花大绶章。死前嘱咐家人，墓上只须署“副岛种臣之墓”即可。第三子副岛道正袭爵。

明治2年5月21日旧 （1869年6月30日）-从四位下；

明治3年3月23日（1870年4月23日）-正四位；

明治14年（1881年）7月22日-勋一等旭日大绶章；

明治17年（1884年）7月7日-伯爵；

明治19年（1886年）10月20日-从三位；

明治20年（1887年）4月12日-正三位；

明治22年（1889年）11月25日-大日本帝国宪法发布记念章；

明治25年（1892年）4月27日-从二位；

明治29年（1896年）3月28日-金杯一组；

明治35年（1902年）6月20日-正二位；

明治38年（1905年）1月31日-勋一等旭日桐花大绶章。

《副岛种臣闲话》、《副岛苍海墨迹集》、《精神教育》、《苍海副岛种臣先生讲话》、《沧海全集》（6卷）、《副岛种臣全集》（3卷）、《苍海诗选》、《沧海窓问答》、《苍海副岛种臣书》、《苍海先生笔书帖》、《副岛种臣书》、《清国近世乱志》（阅）。

副岛种臣为人豪爽，重情义，轻财货。平时除四季外出服装外，仅有衣服一两套。常食豆腐及豆腐渣，不饮酒。为官所得多赠人，内心讲求民主，对外坚决维护日本的民族利益。在中日交往中，和黎庶昌、何如璋、王冶梅都很有交情。